肝细胞癌的去分化是肿瘤高度恶性化的重要标志，也是临床治疗面临的重大挑战。近日，西安交通大学药学院张彦民教授团队在肝癌细胞器重塑与去分化机制研究方面取得进展，相关成果发表于国际著名期刊《美国科学院院刊》（PNAS）。该研究通过整合高通量CRISPR筛选和蛋白组学、靶向代谢组学等多组学技术，解析了肿瘤缺氧微环境促进肝癌细胞代谢重编程的分子机制。研究发现，E3泛素连接酶RNF126在此过程中扮演了决定“过氧化物酶体命运”的开关角色。过氧化物酶体是维持正常肝细胞形态和功能的关键细胞器。在缺氧条件下，HIF-2α转录因子促进RNF126的表达。此时，RNF126泛素化修饰过氧化物酶体膜蛋白ABCD3，从而触发选择性过氧化物酶体自噬，导致该细胞器在肝癌细胞中被消耗。这种关键细胞器的缺失，直接阻断了极长链脂肪酸的β氧化过程，更推动肝癌恶性去分化。基于以上研究，研究团队进一步筛选发现了一种靶向RNF126的小分子抑制剂D665-1412。体内外实验数据均表明，D665-1412能够精准且特异性地阻断缺氧诱导的过氧化物酶体自噬，进而肝癌细胞内的过氧化物酶体稳态得以平衡，脂质代谢恢复正常，肝细胞的分化标志物被重新激活。该研究不仅揭示了缺氧微环境驱动肝癌去分化的全新机制，还成功研发出一款新型小分子抑制剂，为肝癌的“再分化”治疗开辟了全新路径。西安交通大学药学院为本论文的唯一完成单位，药学院副教授苏琪为论文第一作者，药学院张彦民教授为论文通讯作者。论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2535777123