近日，西安交通大学前沿科学技术研究院沈阳阳教授与顾怡婷研究员团队在碳自由基催化领域取得重要进展。他们成功开发了一种基于动态共价C(sp3)—C(sp3)键可逆均裂的新型碳自由基催化体系，实现了在空气和水兼容条件下顺式环戊烷的高效模块化合成，为药物先导化合物的发现提供了全新化学平台。相关成果以《仿生碳自由基催化》为题，发表于国际化学领域顶级期刊《美国化学会志》。

碳自由基是构建复杂有机分子的基本中间体，在合成化学、功能材料乃至生命起源研究中均占据核心地位。然而，碳自由基催化长期面临一个根本性悖论：瞬态自由基活性过高，易形成不可逆化学键；而持久性自由基又过于稳定，难以参与有效成键反应。自然界中的腺苷钴胺素（AdoCbl, 辅酶B12）通过其较弱的Co—C键（约26 kcal/mol）可逆均裂，精准调控5'-脱氧腺苷自由基的生成与反应，实现了高效的氢原子转移催化。如何模拟这一生物机制，在实验室中实现可逆的C—C键形成以调控碳自由基催化，是亟待解决的重大挑战。

针对上述挑战，研究团队从AdoCbl的动态共价化学中汲取灵感，设计并合成了一系列含有动态C(sp3)—C(sp3)键的二聚体分子作为碳自由基催化剂前体。该类催化剂具有以下创新特征：a) 可在空气和潮湿环境中稳定存在，操作简便安全；b) 通过精细调控芳基取代基和氰基/酯基等吸电子基团，实现二聚体解离平衡常数的优化；c) 借助“持久自由基效应”保护活性碳自由基催化剂免受淬灭，同时允许其与底物发生可逆相互作用，最终驱动不可逆的[3+2]环加成反应。

机理研究表明，芳基丙二腈类二聚体在温和条件下发生可逆均裂，释放的碳自由基催化剂与乙烯基环丙烷可逆结合，经β-断裂生成新的反应性中间体，随后与烯烃受体发生不可逆的[3+2]环加成反应，高选择性地构建顺式环戊烷骨架。该催化体系展现出卓越的催化效率：催化剂用量可低至0.5 mol%，周转数（TON）高达4450（100 ppm催化剂负载），且对水、空气等“非理想”条件表现出良好耐受性，显著优于传统的硫醇、锡烷、硼烷等自由基引发体系。

该方法的底物适用范围广泛，兼容磺酮、酮、酰亚胺、酚、醇、环氧化物、游离胺、烯烃、吡啶、吲哚、吲唑、嘧啶等丰富官能团。特别值得关注的是，该方法可高效合成一系列新型环状氨基酸衍生物，并成功应用于天然产物（如土木香内酯、去氢木香内酯、小白菊内酯）及FDA批准抗癌药物伊布替尼衍生物的后期修饰。克级规模实验证实该反应具有良好的可放大性，产物可进一步转化为螺环氧杂环丁烷、嘧啶三酮、多取代萘、氧杂双环氨基酸等复杂骨架，并通过光催化实现1,4-吡啶迁移和Paternò-Büchi反应，快速获取富含C(sp3)的化学空间用于先导化合物发现。

西安交通大学前沿科学技术研究院为该论文的第一完成单位，前沿院博士生王家豪为第一作者，前沿院沈阳阳教授和顾怡婷研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金（22301236、22301234）和中央高校基本科研业务费专项资金等项目支持，表征测试工作得到了西安交通大学分析测试共享中心的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c07770